Hereditärt angioödem (HAE) visar sig som anfall med smärtsamma, djupa svullnader, främst i huden och i mag-tarmkanalens slemhinnor. Svullnaderna kan också sätta sig i luftvägarna, vilket kan vara livshotande, och i sällsynta fall även i andra organ.

Sjukdomen är ärftlig men kan också uppstå på grund av en nymutation. Ofta debuterar symtomen kring puberteten. Orsaken till svullnaderna är en överproduktion av proteinet bradykinin, vilket gör att de små blodkärlen, kapillärerna, läcker vätska till närliggande vävnader.

Det finns ingen botande behandling, men goda möjligheter att förebygga och lindra anfallen med olika läkemedel.

Sjukdomen är känd i två former, hereditärt angioödem typ I och II, och för några år sedan beskrevs även en tredje form, angioödem med normal C1-INH.

Det finns också en form som kallas förvärvat angioödem (acquired angioedema, AAE), med liknande symtom. Den orsakas av en bakomliggande sjukdom och botas vanligen om grundsjukdomen botas.

Angioödem beskrevs första gången 1882 av den tyske läkaren Heinrich Quincke. Han kallade sjukdomen angioneurotiskt ödem (angio = kärl, neuro = nerv, ödem = vätskeansamling) därför att blodkärlen som orsakar svullnaden styrs via nervbanorna. Några år senare tillkom tillägget hereditär (ärftlig) när William Osler i USA beskrev en ärftlig form.

***

Förekomst

Den exakta förekomsten av hereditärt angioödem är inte känd men uppskattas till cirka 2 personer per 100 000 invånare, vilket motsvarar omkring 200 personer i Sverige. Man känner för närvarande (2015) till cirka 160 personer med hereditärt angioödem i landet, varav minst 35 är barn.

Förekomsten av förvärvat angioödem uppskattas till 4 personer per miljon invånare, vilket motsvarar cirka 35 personer i Sverige.

***

Orsak

Hereditärt angioödem typ I och II orsakas av förändringar (mutationer) i genen SERPING1, som finns på den långa armen av kromosom 11 (11q12-q13.1). Genen är en mall för (kodar för) tillverkningen av proteinet C1-esterasinhibitor (C1-INH). C1-INH är ett reglerande protein som har till uppgift att verka hämmande i komplementsystemet, koagulationssystemet och fibrinolyssystemet. En del mutationer leder till brist på proteinet, andra till ett defekt protein. Vid hereditärt angioödem typ I, som omfattar cirka 85 procent av dem som har sjukdomen, är mängden C1-INH nedsatt. Vid typ II finns proteinet i normal eller förhöjd mängd men fungerar inte normalt.

Komplementsystemet
C1-INH är ett reglerande protein i komplementsystemet, som är en del av vårt immunförsvar. Komplementsystemet består av en rad proteiner (komplementfaktorer) numrerade C1-C9, samt deras reglerande proteiner. Det är uppbyggt som en kaskadreaktion där komplementfaktorerna och de reglerande proteinerna aktiverar och hämmar varandra i en strängt kontrollerad händelsekedja. C1-INH har till uppgift att hämma aktiveringen av komplementfaktor C1. Vid aktivering av C1 förbrukas C2 och C4, och låga värden av C4 används ofta som en indikation på nedsatt funktion eller brist på C1-INH vid diagnostisering av hereditärt angioödem.

Bristen på C1-INH i komplementsystemet leder till en överproduktion av enzymet kallikrein, vilket i sin tur leder till en överproduktion av proteinet bradykinin. Bradykinin medverkar i inflammatoriska processer i kroppen, bland annat genom att öka blodkärlens genomtränglighet. När mängden bradykinin blir för hög börjar de små blodkärlen, kapillärerna, läcka vätska till närliggande vävnader så att de smärtsamma svullnaderna uppstår.

Koagulationssystemet och fibrinolyssystemet
C1-INH reglerar också vissa delar av koagulationssystemet, genom att hämma aktiveringen av koagulationsfaktor XII och faktor XIIa. Brist på C1-INH leder även här till förhöjda nivåer av kallikrein, och genom positiv återkoppling kan det uppstå en okontrollerad ökning av både kallikrein och bradykinin.

Fibrinolyssystemet, som har till uppgift att motverka blodets koagulation påverkas också av brist på C1-INH genom att hämningen av kallikrein blir otillräcklig. Den förhöjda nivån av kallikrein leder här till en ökad mängd cirkulerande plasmin (enzymer som löser upp fibrin) i blodet, vilket i sin tur gör att mängden bradykinin ökar.

Trots att brist på C1-INH kan inverka på såväl koagulations- som fibrinolyssystemet har personer med hereditärt angioödem inte någon ökad risk för blodproppar eller blödningar.

***

Ärftlighet

Hereditärt angioödem nedärvs autosomalt dominant. Detta innebär att om en av föräldrarna har sjukdomen, det vill säga har en normal gen och en förändrad (muterad) gen, är sannolikheten för såväl söner som döttrar att få sjukdomen 50 procent. De barn som inte har fått den muterade genen får inte sjukdomen och för den inte heller vidare.

Hos 20-30 procent uppkommer sjukdomen som en nymutation. Mutationen har då oftast skett i en av föräldrarnas könsceller (ägg eller spermier). Sannolikheten att de på nytt får ett barn med sjukdomen uppskattas då till mindre än 1 procent. Den nyuppkomna mutationen hos barnet blir dock ärftlig och kan föras vidare till nästa generation.

I något enstaka fall har personer med hereditärt angioödem visat sig ha den förändrade genen i dubbel upplaga (homozygot).

***

Symtom

Hereditärt och förvärvat angioödem visar sig som anfall med svullnader som varar två till fem dagar om de inte behandlas. Vanligtvis kommer de med några veckors eller månaders intervall, men det finns personer som bara har enstaka anfall. Mellan anfallen är man helt besvärsfri.

Hereditärt angioödem kan börja tidigt i barndomen, men oftast visar sig symtomen kring puberteten. Svårighetsgraden kan variera mycket mellan olika personer, men anfallsfrekvensen avtar i allmänhet med åren, för kvinnor särskilt efter klimakteriet.

Sjukdomen kan vara livshotande om svullnaden uppstår i strupen (larynxödem). Det ger en kvävningskänsla som kan utvecklas från lätt obehag till att luftvägarna helt svullnar igen. Vanligen utvecklas svullnaden inom loppet av några timmar men enstaka rapporter finns där förloppet varit snabbare. Undersökningar har visat att ungefär hälften av dem som har hereditärt angioödem någon gång får problem med svullnader i luftvägarna.

Många med sjukdomen kan förutsäga när ett anfall är på väg. De känner sig olustiga och frusna och kan ha stickningar i huden. Några får röda, ring- eller girlandformade utslag. Svullnaderna kliar inte särskilt mycket men är smärtsamma och spänner, ibland så mycket att huden känns sprickfärdig och det blir bestående ärr efter hudbristningar. Det kan uppstå svullnader överallt på huden, även på könsorganen och under fotsulorna. I allmänhet utvecklas de under något dygn för att sedan långsamt gå tillbaka under två till tre dygn. Ofta har de en tendens att komma tillbaka på samma ställe. Under ett enskilt anfall kan de också flytta runt i samma område, exempelvis från höger kind via läpparna över till vänster kind, öra eller hals och ibland tillbaka igen. Om det finns kraftiga svullnader på armar och ben kan rörligheten begränsas. Särskilt besvärligt kan det vara med svullnader under fotsulorna, eftersom smärtan förstärks när fötterna belastas.

Slemhinnor kan påverkas var som helst i kroppen, men av de inre organen är tarmar och magsäck oftast drabbade. Om svullnaden drabbar tarmväggen kan det leda till svåra, kolikliknande smärtor, illamående, kräkningar och diarré. Symtomen kan vara så svåra att de förväxlas med blindtarmsinflammation eller någon annan akut inflammation i buken, och det har därför hänt att personer med sjukdomen har opererats i onödan på felaktig grund. Om blodkärlen i tarmväggen läcker ut stora mängder vätska i bukhålan kan blodvolymen minska så mycket att man svimmar på grund av blodtrycksfall.

Vid svullnader i urinvägarna kan symtomen likna en urinvägsinfektion, med smärtor i blås- och njurområdet och en brännande känsla när man kissar. Många kvinnor får krampkänsla i underlivet.

Utlösande faktorer

Vanligtvis kommer anfallen utan någon tydlig orsak. Det finns även några kända utlösande faktorer:

• Kvinnliga könshormoner (östrogen). Kvinnor får ofta symtom i samband med menstruationen, medan det har rapporterats både ökat och minskat antal anfall vid graviditet. Det är vanligt att symtomen debuterar i samband med menstruationsstarten (menarche). P-piller och andra hormonpreparat med östrogen har kopplats ihop med anfall, eftersom de sänker kroppens proteintillverkning i allmänhet. Detta drabbar särskilt nivån av C1-INH, som redan är låg hos dem som har hereditärt angioödem. Kvinnor med hereditärt angioödem bör därför aldrig behandlas med östrogen. P-piller med progesteron kan däremot minska både antalet anfall och dess intensitet.
• Skador, slag och tryck på hud och slemhinnor. Till exempel i samband med operationer, tandläkarbehandlingar och undersökningar som gastroskopi och bronkoskopi.
• Idrotter som ger en ökad risk för skador, slag och tryck, till exempel cykling, ridning och kontaktsporter.
• Infektioner
• Stress, oro och överansträngning
• Hård fysisk träning
• Läkemedel. ACE-hämmare, som används för behandling av högt blodtryck och hjärtsvikt, minskar nedbrytningen av bradykinin och kan därför ge upphov till svullnader även hos personer som inte har hereditärt angioödem. I sällsynta fall kan angiotensin-II-hämmare ha liknande verkan.